​   يسكن في منطقة الربع الخالي عدد من القبائل, ومن أهمها قبائل يام، والمره، والدواسر، والرواشد، والمخايل، والسيار.

وتقع أكبر المراكز السكانية المستقرة في منطقة الربع الخالي والمناطق المحيطة بها في نجران، والوديعة، وشرورة، والخشيم، والخباش، والمنخالي، والتماني، والظلمة، والحسا, والغديد, والريده, والسليل, ويبريين, والعرضة, والسمحه، والزعبلوتين, والخرخير. ويوجد العديد من الأماكن الأثرية على طول محيط منطقة الربع الخالي, مثل تلك المواقع الموجودة في نجران, والفاو, ويبريين, وعوبار, ومواقع أخرى.

وهناك بعض الطرق الترابية والمعبد التي تعبر خلال الربع الخالي وحوافها. حيث أنشئت هذه الطرق، لربط المراكز السكانية، ومراكز الحدود، ومصادر المياه, ومراكز إنتاج النفط بالبلدات المجاورة.

وهناك مطار ومهابط للطائرات في بعض المراكز السكانية المنتشرة حول وفي حواف الربع الخالي مثل: مطاري نجران وشرورة التجاريين, والمهابط الإسفلتية في السليل, والزعبلوتين، والعرضه، والشبيلة, والشيبه. وبالإضافة إلى ذلك، فإن هناك العشرات من المهابط الترابية منتشرة في الأجزاء الوسطى من الربع الخالي، التي بنيت بواسطة شركة أرامكو السعودية من أجل أنشطة المسح والاستكشاف الذي تنفذه الشركة في المنطقة.